一个色综合 痴肥经管又添新招？揭秘肠促胰素疗法的机制道理

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抽丝剥茧，揭示痴肥诊治后劲

整理：柴柴

点评：钟倩 博士

2024年9月9日至13日，第60届欧洲筹商协会（EASD）年会于西班牙马德里雄壮召开。在这次大会上，William Roell教育围绕葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在脂肪组织中的作用机制和其与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在代谢流程中的独到功能，伸开了精彩演讲。

医学界就演讲相关重心整理如下，并特邀四川大学华西病院内分泌代谢科钟倩博士进行点评，以飨读者。

图 William Roell教育陈诉中

滥觞：GIP受体是否能在脂肪细胞上抒发？

GIP和GLP-1均为由肠谈L细胞分泌的肠促胰素。现在，一些靶向GIP受体的多重痛快剂已取获胜利，这进一步突显了GIP受体药物的后劲。相较于GLP-1，GIP具有哪些独到之处呢？

现存贵寓标明，两种受体在核心神经系统中均有抒发，可能通过受体的激活调节食欲、行为和能量消费，在胰岛素敏锐性和代谢方面存在障碍益处；在胰腺，这两种受体不错调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，对血糖为止产生深切的影响。

其他方面，GLP-1受体激活不错调节胃排空，但这一作用并不适用于GIP。在骨骼肌中，尽管这些受体可能不径直抒发，然则对提升胰岛素敏锐性和改善葡萄糖处理才智有障碍作用。既往筹商还发现，GIP和GLP-1受体都在心血管系统中抒发，岂论是在腹黑、血管也曾肾脏，都具备一定的调节功能。

由此可见，脂肪组织可能是相接GIP相较于GLP-1潜在益处的瑕疵之处。

William Roell教育提倡猜念念，GIP受体可能在脂肪组织中抒发，而GLP-1受体则莫得。那么，GIP受体是否果真在脂肪细胞上抒发？GIP受体痛快剂是何如影响脂肪组织功能的？

进取滑动稽察筹商

为此，William Roell教育团队进行了相关旁观。筹商团队修复了一种法子，简略生成特异性标志GIP受体或GLP-1受体的荧光肽，通过将这些肽与活体脂肪组织孵育并进行成像，接着对这些脂肪细胞进行对比染色（绿色部分），以识别脂肪细胞过火脂肪组织。终结逸现，GIP受体荧光肽照实说合到了脂肪细胞名义（图1）。

图1

接着，筹商东谈主员比较了GIP受体、GLP-1受体与脂肪细胞说合的情况。筹商发现，在东谈主类脂肪组织中，GIP受体不错很好地标志脂肪细胞名义，而GLP-1受体则莫得同样的效果。在小鼠的脂肪组织中也不雅察到了同样的终结（图2）。

图2

筹商东谈主员还尝试筹商了GIP受体在血管名义的标志情况，发现GIP受体在血管名义高度抒发。

为了进一步筹商GIP受体的抒发情况，筹商东谈主员进行了RNA原位杂交（RNA scope）旁观。由于脂肪细胞的大部分空间都被脂肪滴占据，在亚群脂肪组织中，细胞质较少，这使得RNA原位杂交有一定难度。于是用紫色染色法子对脂肪细胞进行了对比染色，以更好地识别脂肪细胞和脂肪组织中的非脂肪细胞部分（图3）。筹商终结显现GIP受体在脂肪细胞和非脂肪细胞中都有抒发。

图3

为了进一步考证GIP受体在脂肪细胞和非脂肪细胞中的抒发各异，筹商东谈主员对脂肪组织中的脂肪细胞和基质血管身分（SVF）进行了TaqMan（荧光探针）分析，筹商发现，比拟于SVF，在脂肪细胞中，GIP受体抒发增多。同期，筹商东谈主员发现GLP-1受体并未在这些亚群（脂肪细胞和非脂肪细胞）中抒发（图4）。

图4

筹商东谈主员还探索了GIP受体的抒发是否与脂肪细胞的分化流程辩论。终结显现，GIP受体在熟练脂肪细胞中抒发增多，但GLP-1受体在分化流程中长期未见抒发。这标明，GIP受体的抒发可能是脂肪细胞分化流程中通常的一部分（图5）。

图5

筹商东谈主员还发现GIP受体简略激活信号传导并调节脂肪细胞的功能，尤其是在脂解流程中。

接下来，筹商东谈主员专揽分化熟练的脂肪细胞模子，分裂进行GIP和GLP-1的剂量响应试察。终结显现，GIP简略权贵增多环磷酸腺苷（cAMP）的积蓄，而GLP-1则莫得肖似效果（图6）。这标明，在多重受体痛快剂中，GIP受体可能是调节脂肪组织功能的瑕疵。

图6

William Roell教育默示，现在的筹商标明GIP受体在脂肪细胞中抒发并简略调节脂肪细胞的功能，而GLP-1受体在脂肪组织中无抒发。这可能是多重受体痛快剂通过GIP受体与脂肪组织互相作用的独到机制。

溯源：GIP何如调节葡萄糖代谢？

筹商东谈主员连接探索了GIP调节脂肪组织功能的机制，尽头是在胰岛素敏锐性和葡萄糖代谢方面的潜在益处。筹商标明，GIP能颓败于胰岛素阐述肖似作用，促进葡萄糖摄入，但效果不如胰岛素。当GIP和胰岛素共同作用时，葡萄糖摄入量会进一步增多，这标明两者在饱食情状下不错协同作用，增强葡萄糖撤消。

筹商东谈主员进一步发现GIP自身不会径直激活AKT磷酸化（胰岛素信号传导瑕疵才能），但当GIP与胰岛素共同作用时，AKT磷酸化水平权贵增多。这标明GIP简略提升脂肪细胞对胰岛素的敏锐性（图7）。

图7

为了进一步考证这些终结，筹商东谈主员进行了高胰岛素钳夹旁观，并使用发射性标志的葡萄糖来跟踪葡萄糖的代谢阶梯。终结标明，急性GIP输注并莫得改善全身胰岛素敏锐性，但在脂肪组织中，筹商东谈主员不雅察到了胰岛素刺激下的葡萄糖转运增多。也即是说，GIP简略促进葡萄糖在脂肪组织中的撤消。

同期，筹商东谈主员还发现GIP不仅能促进葡萄糖经受，还能促进这些葡萄糖用于甘油合成，从而搭救脂肪储存。

William Roell教育指出，上述筹商终结标明，长效GIP受体痛快剂不错改善饱食情状下脂肪组织中的葡萄糖撤消，并通过甘油合成促进脂肪储存。

求因：GIP对脂质代谢的影响

脂肪细胞分泌的脂卵白脂肪酶（LPL）不错匡助判辨甘油三酯，从而促进脂肪酸的经受。筹商东谈主员发现，GIP简略权贵增多LPL的抒发、分泌和活性，从而促进脂肪酸的经受。这标明，GIP和胰岛素在促进脂肪储存方面具有协同作用。

为了在体内考证这一发现，筹商东谈主员对饮食一样痴肥（DIO）小鼠进行了口服脂质负荷实验。终结显现，长效GIP受体痛快剂简略加快小鼠血液中甘油三酯的撤消。当筹商东谈主员使用LPL遏止剂阻断LPL功能时，GIP的效果灭绝，这标明GIP通过调节LPL来促进脂肪的撤消。

接着，筹商东谈主员使用标志的东谈主工乳糜微粒，并将其注入小鼠体内，发现GIP简略权贵增多脂肪组织中标志脂肪的积蓄，这进一步搭救了GIP通过脂肪组织起到撤消脂肪的作用。

似乎整个笔据都标明，在进食情状下，长效GIP受体痛快剂可通过改善葡萄糖和脂质向脂肪组织的分派，从而导致脂肪组织正均衡增多。

为了考证这极少，筹商东谈主员使用GIP受体痛快剂对小鼠进行了精真金不怕火两周的处理，发现小鼠的体重无增多、甘油三酯水平镌汰；同期不雅察到小鼠伪空心血糖镌汰，而胰岛素水平莫得变化，这可能辅导长效GIP受体痛快剂不错增多胰岛素敏锐性（图8）。

图8

说合GIP关于葡萄糖的作用机制筹商终结，William Roell教育默示，GIP受体痛快剂不错通过改善脂肪和葡萄糖的分派来提升脂肪组织功能，且不会导致体重增多或脂肪堆积。

特色：GIP与GLP-1协同作用，1+1＞2？

在禁食情状下，脂肪组织需要通过脂解开释储存的能量以供形体使用。筹商东谈主员发现，GIP简略刺激脂解，而胰岛素则遏止脂解。当胰岛素水平较高时，GIP的脂解作用被统统遏止，这标明GIP的脂解作用只在胰岛素水平较低的禁食情状下阐述作用（图9）。

图9

筹商东谈主员还发现，在GLP-1受体痛快剂的协同作用下，当减少食品摄入，GIP简略增强脂肪组织中的脂解作用，促进脂肪的氧化专揽。这标明在热量需求增多的情况下，GIP简略提升脂肪组织开释能量的效劳。

以替尔泊肽（Tirzepatide）为例，其可增强脂肪细胞的脂解作用。一方面，当胰岛素水平较高时，这一效果减轻，标明胰岛素遏止了该药物的脂解作用。另一方面，其可能具有各异化作用：在胰岛素水平升高时增强脂质撤消，而在脂质水平较低时改善脂解，即替尔泊肽简略在不同代谢情状下调节脂质代谢。

在代谢需求较高的情况下，增强的脂解功能可能有助于增多形体对脂质的专揽。 这独特了该类药物诊治痴肥或代谢抽象征的后劲。

William Roell教育指出，长效GIP受体痛快剂不错通过调节脂肪细胞中的脂解和脂质存储机制，改善饱食情状和禁食情状下的能量代谢。这一作用在胰岛素水平较低时尤为权贵，有助于在热量需求增多时，提升脂肪的专揽效劳。

小结

William Roell教育终末回来谈，上述筹商揭示了GIP在调节脂肪组织中的碳水化合物和脂质代谢方面的独到作用。在饱食情状下，GIP简略促进葡萄糖和脂肪的经受，而在禁食情状下，GIP简略促进脂肪的判辨和能量开释。这为靶向GIP受体的多重痛快剂在痴肥和代谢交集诊治中的应用提供了焦虑的表面基础。

行家点评

William Roell教育的陈述，深入探讨了GIP受体在脂肪组织中的抒发过火代谢作用，为痴肥和代谢交集的诊治提供了新的视角。 GIP的作用不仅局限于增强胰岛素敏锐性，更焦虑的是它在脂肪组织中的作用，包括促进葡萄糖经受、调节脂质代谢以及在不同代谢情状下的双重作用机制。 这一发现或将为代谢抽象征诊治战略的优化带来冲破。

当作内分泌代谢限制的筹商者，我以为这项筹商对痴肥经管的临床应工具有焦虑道理。传统上，GLP-1已在痴肥诊治中赢得权贵恶果，而GIP的作用尚未被充分挖掘。William Roell教育团队通过精密的实验联想，揭示了GIP在脂肪组织中独到的受体抒发过火在代谢调控中的后劲，这为咱们开发了更宽绰的诊治远景。

尤其是在多重受体痛快剂（如替尔泊肽）中的应用远景，GIP与GLP-1的协同作用展现了1+1>2的效果，不仅在胰岛素敏锐性方面有着权贵改善，还简略调节饱食与禁食情状下的脂肪代谢。这种协同机制为痴肥、糖尿病过火他代谢相关疾病的诊治提供了愈加个性化和精确的有计算。然则，这类多靶点药物对心血管病变及总去世的影响现在枯竭循证医学笔据，其出路取决于这方面的笔据。

通过进一步探索GIP受体与脂肪组织的互相作用机制，咱们有望修复出更多具备针对性诊治效果的药物，为责罚痴肥提供新火器。

行家简介

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参考文件：

[1] Hammoud R， Drucker DJ. Beyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1. Nat Rev Endocrinol. 2023 Apr;19(4):201-216.

[2]Nauck MA， D'Alessio DA. Tirzepatide， a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 1;21(1):169.

牵累剪辑｜冯梓莹

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